越级提拔
裴仁基，字德本，河东郡(今山西永济)人。祖父裴伯凤，是北周汾州刺史。父亲裴定，官至上仪同。裴仁基年少时就很骁勇，善于骑马射箭。开皇初年(581年)，裴仁基担任隋文帝杨坚的侍卫。
开皇九年(589年)，在隋朝消灭陈朝的战役中，裴仁基冲锋陷阵，因功被授任为仪同，赐缣彩一千段。后来裴仁基以仪同的身份兼任汉王杨谅王府的侍卫。
仁寿四年(604年)，隋文帝去世，他的次子隋炀帝杨广继位。隋文帝第五子汉王杨谅因不满隋炀帝继位，于是举兵谋反。裴仁基苦苦劝谏杨谅不要谋反，杨谅大怒，把他关在牢里。不久，杨谅谋反失败，隋炀帝夸奖裴仁基，越级提拔他为护军。
据守虎牢
数年之后，裴仁基被改任为武贲郎将，跟随将军李景到黔安讨伐反叛的蛮贼向思多，因战功升任银青光禄大夫，赐奴婢百人，绢五百匹。在张掖打败吐谷浑，加授金紫光禄大夫。斩杀、俘虏进犯的靺鞨，被授任为左光禄大夫。随随炀帝征讨高丽，升任光禄大夫。
大业十二年(616年)七月初十日，隋炀帝巡幸江都，当时瓦岗寨首领李密占据洛口。朝廷令裴仁基为河南道讨捕大使，据守虎牢以抵抗李密。十月，荥阳通守张须陀被李密所杀，裴仁基全部接收他的部下，每每与李密作战，都杀死俘虏李密的不少人马。
投靠李密
大业十三年(617年)四月，当时隋朝末年天下大乱，士兵有功也不被记录奖赏。裴仁基见强敌在前，部队疲劳，因此所得的军用物资，全部赏赐给士卒。监军御史萧怀静反对这样做，士卒们都怨恨萧怀静。萧怀静又屡次搜罗裴仁基的过失上奏弹劾他。在洛口仓城之战时，裴仁基误期未到，他听说刘长恭等人被打败，惧怕李密而不敢前进，就屯兵于百花谷，加固营垒自守，但又害怕被朝廷治罪。李密知道裴仁基进退两难的狼狈处境，就派人劝说他投降，并以厚利来诱惑他。贾闰甫劝裴仁基投降李密，裴仁基说：“萧御史怎么办?”贾闰甫说：“萧君就象栖身在树枝上的鸡，如果他不知道随机应变，就在于您的一刀了。”裴仁基采纳了贾闰甫的建议，派他去向李密请降。李密大喜，任命贾闰甫为元帅府司兵参军，兼直记室事，派他回去向裴仁基复命，并带给裴仁基书信，对他表示抚慰，接受他的归附。裴仁基退回仍驻军虎牢。萧怀静秘密上表奏报此事，裴仁基知道了，就杀死萧怀静，率领他的部众以虎牢城向李密投降。李密封裴仁基为上柱国、河东郡公;裴仁基的儿子裴行俨骁勇善战，李密也封他为上柱国、绛郡公。
四月十三日，李密派裴仁基与孟让率兵二万多人(《旧唐书》作三万多人)袭击并攻取了回洛仓，乘胜攻进洛阳，烧毁了天津桥，纵兵大肆抢劫。洛阳隋军乘混乱的机会出兵反攻，裴仁基等人大败逃走，退保巩县。
十一月初九日，王世充与李密在石子河两岸列阵，李密阵列南北长十余里，翟让先和王世充交战，不胜而退。王世充追击翟让，王伯当与裴仁基从旁横断隋军的后路，李密统率中军进击王世充，王世充大败，向西逃走。
兵败被俘
武德元年(618年)，王世充因洛阳粮尽，率领全部兵马到偃师，与李密决战。李密向诸将询问计策，裴仁基回答说：“王世充全部精锐部队都带来了，洛阳必定空虚，可以分派军队守住各重要通道，让他无法东进，我们再挑选三万精兵，沿黄河西进，以逼近洛阳。如果王世充退回，我们就按兵不动;如果王世充再次进军，我们就又逼近洛阳。这样，我方可以有充裕的体力，而敌方则疲于奔命。兵法上所说的对方出战我退回，对方退回我出战，多次挑战使敌人疲劳，使用这策略迷惑敌人。”李密说：“裴公你知其一，不知其二。洛阳的军队有三方面难以抵挡，器械精良是其一，为了决战而来是其二，粮食吃完而战是其三。我方按兵不动蓄积力量而寻求敌人的弱点，对方求战而找不到机会，想走又无退路，不超过十天，王世充的人头可以悬挂在我的军旗之下。”单雄信等将领轻视王世充，都请求出战，裴仁基苦苦劝阻而不能阻止。李密难以违背诸将们的请求，于是与王世充决战，结果瓦岗军大败，裴仁基父子被王世充俘虏。
谋反遭杀
王世充因为裴仁基父子都是骁将，很是礼遇他们，把兄长的女儿嫁给裴行俨。武德二年(619年)四月，王世充称帝，任命裴仁基为礼部尚书，裴行俨为左辅大将军。裴行俨每有攻战，都所向披靡，号称“万人敌”。王世充忌惮裴行俨的威名，对他很有些防范和猜忌。裴仁基知道王世充的意思，心中很是不安。同年五月，裴仁基与儿子左辅大将军裴行俨、尚书左丞宇文儒童、尚食直长陈谦、秘书丞崔德本等数十人谋反。裴仁基令陈谦在给王世充进食时，拿匕首劫持王世充，令裴行俨率兵在台阶下接应。等大局已定，就复立越王杨侗为皇帝，并辅佐他。事变快开始时，将军张童仁得知他们谋划，向王世充告发他们，王世充将裴仁基等人全部杀死，并灭他们的三族。
唐武德年间(618年—626年)，裴仁基因儿子裴行俭的功勋，被追赠为原州都督，赐谥号忠。
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