1902年，翁文灏13岁时通过乡试中秀才。后来到上海读书，在法国天主教会所办学校学习外文，后到欧洲留学，专攻地质学。
1912年，在比利时法语鲁汶大学（Louvain）获地质学博士。获理学博士学位。同年回到中国，在北洋政府农商部任事。
1913年，翁文灏同丁文江等人一同创办了北洋政府地质调查所，在搞地质研究的同时，也招收中学毕业生入学培养地质人才。这是我国第一个从事地质研究和培养地质人才的机构。翁先生任该所所长，并在地质研究所任讲师、主任教授，中国首代地质工作者多出自其门下。
翁文灏同时亦于北京大学、清华大学任教授，曾为清华地质学系主任、兼任代理校长。
翁文灏早年表现不欲从政，曾被委为国民政府教育部长但亦未受；所任政府公职皆与学术有关。
1932年，翁文灏先生为国民政府所延揽，出任军事委员会国防计划委员会（即资源委员会的前身）秘书长，但委员会内皆是学术界名人。在这期间，他一直没有中断对我国资源的调查和研究，如对甘肃油矿局，天府、南桐等煤矿都进行了深入的调研。
1934年冬天，翁文灏任焦作中福煤矿整理专员，并兼任中国矿业大学和河南理工大学的前身——焦作工学院常务校董。对当时的私立焦作工学院多有关怀。
1949年3月，翁文灏博士任台北总统府秘书长等职。
1935年12月，翁文灏任国民政府行政院秘书长。
1934年，翁文灏于考察石油途中遇上严重车祸以致昏迷。得蒋介石关护，指令全力抢救，后来渡过危险。事后翁可能是难却“救命之恩”，正式踏上仕途。
1935年，蒋介石自任国民政府行政院长，翁文灏任国民政府行政院秘书长。1937年翁文灏出任经济部长，在抗战期间主管中国的战时工业生产及经济建设。
1945年，当选国民党中央委员，并任国民政府行政院副院长，至1947年辞任。
1948年6月，翁文灏应蒋介石之邀，任政府行宪后第一任行政院长。任内主持货币改革，在8月推出金圆券取代法币，并以行政方法意图控制物价，结果造成金融失调。翁内阁于11月总辞。次年初蒋介石下野，翁于2月任李宗仁之总统府秘书长。至5月，李宗仁主事与共产党和谈失败，翁辞去秘书长之职，并出国至法国。
1949年春，翁文灏先生脱离蒋介石集团，初居香港，后移居法国巴黎。
1951年，经毛泽东、周恩来的邀请，翁经香港回到中国，是首名回北京的前国民党高级官员。翁在1948年曾被共产党列为战犯，回国初期曾因不积极批蒋而受压。
1954年后，获任政协委员，之后主要从事翻译及学术研究。文革中得特别保护而只受少许冲击。
曾任中国人民政协第二届、第三届全国委员会委员，中国国民党革命委员会中央委员、常务委员等职。同时，他仍专注于祖国的地质事业。他对地质学造诣很深，对著名的大陆漂移说和燕山造山运动的阐述与发展贡献卓著，为祖国地质事业和地质科学奠定了基础。
1971年1月27日，翁文灏病逝于北京，享年82岁。
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