医者话医安徽医科大学校长曹云霞在日前举办的中国妇幼健康研究会生殖内分泌专业委员会第二届学术年会上，我国知名生殖医学专家、安徽医科大学第一附属医院生殖中心主任曹云霞教授及其团队的研究成果——复发性流产的病因学研究以及防治对策，在大会上交流，引起强烈反响。
复发性流产（RSA）是指与同一配偶连续发生的早期自然流产，一般指的是经过超声学或组织学认定的宫内临床妊娠，不包括生化妊娠和输卵管妊娠流产，关于流产几次算是复发性流产各国的认定有所不同：美国生殖协会定义为≥2次，英国皇家妇产科医师协会定义≥3次，我国的认定相对宽松，将≥3次的28周之前妊娠丢失定义为RSA。
自然流产的发生率为12%~15%，RSA占其中1%~5%。我们团队在2015年~2016年对406位早期RSA进行了病因分析，发现单种病因中，免疫异常占比最高达13.79%，其次是染色体异常占比13.3%，不明原因占52.46%。
免疫因素依次为：抗磷脂综合征（71.43%）、未分化结缔组织（15.87%）、干燥综合征（7.94%）、系统性红斑狼疮（4.76%）。
RSA病因一直扑朔迷离，而找到病因是后续治疗的关键，因而相关研究一直热度不减。目前认为有半数左右的RSA患者可以找到原因。在我们研究的基础上，复习国内外资料，我们总结了RSA的常见已知病因。
01遗传学因素受高龄生育影响父母染色体异常及多态性：RSA患者有3%~5%存在自身或配偶的染色体异常。
虽然染色体多态性对于人类功能与表型的意义尚不明确，但是研究发现RSA患者染色体多态性的检出率为14.47%，显著高于正常人群的2.6%，常见的是1号染色体长臂异染色质次级缢痕发生。
年龄与配子非整倍体发生有关：随着年龄增加女性卵母细胞非整倍体发生率增加，尤其是在43岁以后，这种相关性更加明显和剧烈，45岁以上已经很难有正常胚胎了。如今由于二胎政策等因素，许多高龄女性有生育需求，但生殖医生应该帮助患者科学的认知风险和面对失败的可能。
男性精子非整倍体的发生率也随年龄增加而增加。此外，还有异常精子数增加、精子DNA碎片化、核染色质聚解也与复发流产有关联。
流产胚胎的遗传学分析发现：RSA患者胚胎染色体异常率为40%~50%，低于散发流产的70%，这提示散发流产的遗传性因素可能更高。有意思的现象是RSA患者流产次数越高，胚胎染色体正常概率就越高，但是其再次流产率也同样增高。
一个令人惊奇的结果是RSA患者中男性胚胎明显高于女性胚胎，且差异有统计学意义，原因有待于进一步研究。
02解剖学因素影响胚胎生长环境遗传因素包括先天子宫畸形，如双角子宫、纵隔子宫、单角子宫、双子宫等，都与RSA密切相关，因为子宫畸形会影响宫腔容量和血供等。
子宫平滑肌瘤是引起RSA的原因之一，可能与肌瘤的宫腔占位和局部血供不良有关。
宫腔粘连导致宫腔缩小和子宫内膜纤维化、胎盘功能不全和子宫内膜局部炎症，宫腔粘连导致的不孕和反复流产预后极差，再次妊娠流产率较高，是世界范围的难题。
宫颈机能不全是晚期自然流产的主要原因，包括先天性宫颈发育不全和创伤或手术导致的损伤等，但是对宫颈机能目前临床上没有明确诊断，测量宫颈长度和宫颈内口扩张距离等方法并不科学，一般根据美国ACOG的指南，1次以上的无痛性宫颈扩张，没有进入产程无胎盘早剥的中孕流产史，予以预防性宫颈环扎。
03免疫学因素应关注抗磷脂综合征抗磷脂综合征（APS），APS作为一种非炎症性自身免疫性疾病，是RSA的高危因素，具有重要临床意义，所有RSA患者应进行常规检测；结缔组织病（SLE）、抗甲状腺抗体（ATAs）与RSA关系密切，应予以注意；抗精子抗体、抗卵巢抗体、抗子宫内膜抗体等与RSA的关系证据不足，不建议常规筛查，以免为病人无故增加负担。同种免疫，免疫紊乱是RSA潜在的重要病因，但是目前仍然缺乏统一的诊断方法和标准，所以免疫因素与RSA的关系还需要进一步研究。
04遗传性易栓症不同种族有差异遗传性易栓症是指遗传因素导致的高血栓形成倾向状态，能引起子宫—胎盘血流减少，胎盘血栓形成还会造成流产或导致胎盘宫内发育受限和胎盘早剥等妊娠并发症。我们研究发现遗传性易栓症的有关因子中，不同种族与RSA有关的因子并不相同，研究时应该予以注意。
05内分泌因素常见疾病应排查甲状腺功能异常。因为妊娠期对甲状腺素需求量增加，所以甲状腺功能减退与和抗甲状腺抗体（ATAs）与早期妊娠独立相关，因此对ATA阳性的孕妇，需要评估甲状腺功能，调整甲状腺素补充量。多囊卵巢综合征（PCOS）和肥胖。
PCOS患者RSA的发生率比普通人高，过去多认为是与PCOS患者高促黄体生成素和雄激素水平有关，但是最新研究却发现高胰岛素抵抗才是PCOS发病机制的重要环节。
黄体功能不足。由于黄体酮脉冲式分泌的特征，黄体功能不足的真实临床发生率很难测定，因而黄体酮不应作为专门RSA标志。
06感染性因素对孕晚期患者影响大国外一般认为感染性因素与RSA关系不大，但我们在临床上发现感染与RSA关系密切，尤其是孕晚期的患者，一些常见感染性疾病即可能导致RSA，“2016年复发性流产中国专家共识”认为感染与晚期RSA关系密切，对于生殖系统存在感染的患者应予以抗感染治疗。但是不推荐对RSA患者进行TORCH筛查。
07环境性因素明确关系仍存争议有些明确的环境因素如：重金属、有机溶剂、乙醇、电离辐射是明确的致畸物，咖啡因、吸烟、高热环境杀虫剂是可以致畸物，孕期大剂量暴露于（可疑）致畸物与妊娠丢失有关。
诊断x线、超声、电磁场、巧克力、染发剂、指甲油、除草剂、植物雌激素等是否有关，存在争议，尚不确定。
尽管林林总总找到这么多可能与RSA相关的原因，但不可否认的是，仍有一半以上的RSA是不明原因导致的，需要不断深入研究。
（文/安徽医科大学校长曹云霞，颜理海整理）
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